Dwie tabletki tego samego leku, o tej samej dawce nominalnej, mogą dostarczyć do krwiobiegu wyraźnie różne ilości substancji czynnej. Ta sama cząsteczka podana doustnie i dożylnie potrafi zadziałać z siłą różniącą się kilkukrotnie. Pojęciem, które porządkuje te różnice, jest biodostępność (bioavailability).
Biodostępność opisuje, jaka część podanej dawki dociera w postaci niezmienionej do krążenia ogólnego i w jakim tempie to następuje. Decydują o niej nie tylko właściwości samej cząsteczki, ale też postać leku, droga podania, fizjologia przewodu pokarmowego oraz wątroba, która część dawki metabolizuje, zanim dotrze ona do tkanek docelowych. To dlatego dawka zapisana na opakowaniu i ilość leku, która realnie zadziała, to dwie różne wielkości.
Co właściwie znaczy, że lek jest „dostępny”
Biodostępność oznacza się zwykle symbolem F i wyraża jako ułamek lub procent. Punktem odniesienia jest podanie dożylne (intravenous, IV), przy którym cała dawka z definicji trafia do krążenia, więc jego biodostępność wynosi 100%. Każda inna droga podania porównywana jest właśnie z tym wzorcem.
Rozróżnia się dwa rodzaje tego wskaźnika. Biodostępność bezwzględna (absolute bioavailability) porównuje daną drogę podania, najczęściej doustną, z podaniem dożylnym tej samej substancji. Biodostępność względna (relative bioavailability) zestawia dwa preparaty podane tą samą drogą, na przykład nową tabletkę z preparatem referencyjnym. To drugie pojęcie leży u podstaw oceny leków generycznych, do której wrócimy w dalszej części.
Jak mierzy się biodostępność
Pomiar opiera się na krzywej zależności stężenia leku we krwi od czasu. Kluczowy parametr to pole pod tą krzywą (area under the curve, AUC), które odzwierciedla całkowitą ekspozycję organizmu na lek. Dwa pozostałe to maksymalne stężenie (Cmax), informujące o sile szczytowego działania, oraz czas jego osiągnięcia (Tmax), mówiący o szybkości wchłaniania.
Biodostępność bezwzględną oblicza się jako stosunek pól pod krzywą po podaniu badaną drogą i dożylnie, skorygowany o dawki:
F = (AUC_doustne × dawka_iv) / (AUC_iv × dawka_doustna)
Sama wartość F nie mówi wszystkiego. Preparat o uwalnianiu modyfikowanym może mieć identyczne AUC jak postać o uwalnianiu natychmiastowym, a mimo to inny profil działania: niższe i późniejsze Cmax, dłuższy czas utrzymywania stężenia terapeutycznego. Dlatego oceniając lek, patrzy się równolegle na ilość i na tempo, bo to one wspólnie kształtują efekt kliniczny.
Efekt pierwszego przejścia: dlaczego część dawki znika
Lek przyjęty doustnie nie trafia prosto do krążenia ogólnego. Po wchłonięciu ze światła jelita krew z większości przewodu pokarmowego płynie żyłą wrotną do wątroby, zanim dotrze do serca i reszty ciała. Już na tym etapie, a często wcześniej, w ścianie jelita, część cząsteczek ulega metabolizmowi. Zjawisko to nosi nazwę efektu pierwszego przejścia (first-pass effect).
Za straty na tym odcinku odpowiadają głównie enzymy cytochromu P450, w jelicie przede wszystkim CYP3A4, oraz glikoproteina P (P-glycoprotein, P-gp), białko transportowe wypompowujące część wchłoniętego leku z powrotem do światła jelita. W wątrobie do gry wchodzą kolejne izoenzymy P450 i reakcje sprzęgania, m.in. glukuronidacja i sulfatacja. Suma tych procesów może pochłonąć większość dawki, zanim cokolwiek zadziała.
